年度眼整形眼眶病学组十大科研亮点

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亮点1：发现葡萄膜黑色素瘤发生中“LncRNA级联”调控模式

上海交通大学医医院眼科范先群教授研究团队首次在葡萄膜黑色素瘤中（uvealmelanoma,UM）发现了具有肿瘤抑制作用的新的长非编码RNA（lncRNA）CASC15转录本，并将其命名为CANT1(CASC15-New-Transcript1)。利用cDNA末端快速扩增技术（RACE）、分段过表达、体内外功能实验证实了CANT1的肿瘤抑制作用功能域CANT1-S。同时首次提出X染色体失活相关lncRNAsXIST、JPX和FTX是CANT1的下游调控靶点。CANT1可直接锚定在JPX和FTX的启动子区，激活启动子组蛋白H3K4me3甲基化，促进JPX和FTX的表达，继而激活XIST表达。四条lncRNAs级调控UM发生。该研究首次将X染色体失活相关lncRNAs引入肿瘤研究领域，提出“LncRNA级联”调控模式，扩展了lncRNA在肿瘤发生机制研究研究中的新思路。研究结果发表在MolecularTherapy上（影响因子6.）。

▲CANT1介导的“LncRNA级联”调控模式

参考文献

Xing,Y.,X.Wen,X.Ding,J.Fan,P.Chai,R.Jia,S.Ge,G.Qian,H.Zhang,andX.Fan,CANT1

lncRNATriggersEfficientTherapeuticEfficacybyCorrectingAberrantlncingCascadein

MalignantUvealMelanoma.MolTher,.25(5):p.-.

亮点2：首次发现睑板腺癌和眼睑基底细胞癌恶性度差异原因

上海交通大学医医院眼科范先群教授研究团队通过对例睑板腺癌（MGC）和例基底细胞癌（BCC）标本进行研究发现，Shelterin蛋白复合物表达下调，端粒缩短，促进MGC和BCC发生、发展。P53检查位点保守性不同是导致MGC和BCC恶性度差异的主要原因：BCC中P53检查位点保守性高，Siah1高表达，促进Shelterin蛋白复合物降解和细胞衰老，肿瘤恶性度低；MGC中P53突变率较高，促使癌基因激活，抑制细胞衰老，肿瘤恶性度高。首次发现细胞衰老相关标记物可用来鉴别诊断MGC和BCC。该研究发表在“Internationjournalofcancer”上（影响因子6.）。

参考文献

ZhangL,HuangX,ZhuX,GeS,GilsonE,JiaR,YeJ,FanX:Differentialsenescencecapacitiesinmeibomianglandcarcinomaandbasalcellcarcinoma.IntJCancer.

亮点3：首次揭示Th17细胞调控甲状腺相关眼病发生发展新机制

上海交通大学医医院眼科范先群教授团队在国际上率先开展了Th17细胞功能紊乱与甲状腺相关眼病（TAO）发病关系研究。发现TAO患者体内的Th17细胞表达IFN-γ和IL-22，呈现致病性Th17表型，与疾病的严重程度和活动性密切相关。TAO患者的眼眶脂肪结缔组织呈现明显的纤维化，进一步研究发现TAO来源的眼眶成纤维细胞（OF）高表达CD90。IL-17A通过JNK途径促进TGF-β诱导的CD90+OF发生纤维化，同时通过减弱CEBP/α的活性来抑制15d-PGJ2诱导的CD90-OF向眼眶脂肪细胞分化。此外，Th17细胞能够促进OF表达大量的炎症因子和共刺激分子，而OF则分泌PGE2进一步促进Th17细胞的表型和功能，形成正反馈调节环路[1]。在美国内分泌学会（TheEndocrineSociety）主办的著名学术期刊JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism（JCEM）上首次阐明了致病性Th17细胞调控TAO眼眶组织纤维化和脂肪分化的分子机制。研究团队该研究成果获得F推荐，欧洲Graves眼病协作组（EUGOGO）的MarioSalvi教授点评道：在这项优秀的工作中，作者阐明了疾病发病机制的重要环节，即Th17细胞在Graves眼病发病机制中的作用。范先群教授团队的研究成果对认识Th17细胞在炎症环境下的功能异常具有重要的指导性意义及潜在的临床应用价值，为TAO及相关自身免疫性疾病临床诊治提供了新的理论基础。

▲Th17细胞调控TAO眼眶组织纤维化和脂肪分化的分子机制

参考文献

FangS,HuangY,ZhongS,LiY,ZhangY,LiY,SunJ,LiuX,WangY,ZhangS,XuT,SunX,GuP,LiD,ZhouH,LiB,FanX.RegulationofOrbitalFibrosisandAdipogenesisbyPathogenicTh17CellsinGravesOrbitopathy.JClinEndocrinolMetab.Nov1;(11):-

亮点4：首次开展中国人结膜黑色素瘤临床特征和预后分析

上海交通大学医医院眼科范先群教授团队开展迄今为止最大规模结膜黑色素瘤回顾性队列研究，随访了近二十年在九院诊治的结膜黑色素瘤患者，发现我国结膜黑色素瘤患者的主要临床特征和预后与高加索人群明显不同。中国患者中男性多、初诊年龄轻，更多比例患者为新生物来源、上皮细胞性肿瘤、非球结膜肿瘤部位、滋养血管、多灶性、较大的肿瘤直径和高危的T肿瘤分期。此外，本研究通过Cox风险比例模型发现瘤体出血是结膜黑色素瘤相关死亡、转移的独立危险因素。结膜黑色素瘤虽然在中国人群中发病率低，但一旦发生，病情重，发展快，预后极差。该研究填补了我国相关领域空白，成果发表于IOVS（影响因子:3.）。

▲中国、高加索人群结膜黑色素瘤患者的典型临床表现。中国患者肿瘤体积大、范围广、易累及非球结膜部位

参考文献

1.McCartneyAC.Pathologyofocularmelanomas.BrMedBull.;51:-.

2.VoraGK,DemirciH,MarrB,MruthyunjayaP.Advancesinthemanagementofconjunctivalmelanoma.SurvOphthalmol.;62:26-42.

3.HuDN,YuG,McCormickSA,FingerPT.Population-basedincidenceofconjunctivalmelanomainvariousracesandethnicgroupsand