遗传咨询手记middot脊肌萎缩症漏

我们总是强调先证者诊断的重要性，但是这个基本原则依然被绝大多数人忽略。这次的产前诊断就是一个血的教训。这件事情原本不应发生，然而因为先证者诊断的疏忽，我们不得不面对血淋淋的代价。

L夫妇若干年前曾到我门诊咨询。他们生育过一个孩子，生后不久就去世了。也曾经在医院就诊，但是具体诊断不明。我听他们说了大致情况，怀疑孩子是脊肌萎缩症（spinalmuscularatrophy,SMA）。于是，我为夫妇两人做了脊肌萎缩症携带者筛查。结果显示妻子只有一个拷贝SMN1基因，属于典型携带者；但是丈夫有两拷贝SMN1，正在拷贝数上属于正常人。由于脊肌萎缩症是一种隐性遗传病，只有双方都携带致病基因才可能生育孩子。由于只确认妻子一人为携带者，而孩子诊断也不明确——影响运动发育的疾病太多，单纯依靠家长的描述不可能确诊——所以我当时就基本排除了脊肌萎缩症的可能，也没有建议他们做更多检查。

也就在去年，这对夫妇又来到我门诊。他们再次怀孕后生育了一个孩子，情况与第一个孩子完全一样。这次他医院，并且做了脊肌萎缩症基因检测。结果孩子SMN1基因纯合缺失，属于典型的脊肌萎缩症。我拿到这张报告以后思考了很久，虽然很难完全释怀，最终我还是承认了一个事实，即这件看起来可以避免的事情事实上确实无法避免。

很显然，这名丈夫是2:0型的脊肌萎缩症携带者。所谓2:0型携带，是指两个SMN1等位基因都位于同一条染色体上（正常人的两个基因分别位于两条染色体上）。当携带者生育孩子的时候，他或者把两个基因都给孩子，或者一个也不给，因为等位基因是随着染色体分离的。这种携带者在定量检测的时候同样表现为两拷贝，无法与正常人区分。唯一可以判断携带可能的正是明确的脊肌萎缩症患儿生育史。

当时，我非常怀疑他们的第一个孩子是脊肌萎缩症患儿，可是由于没有任何资料，也没有基因检测，根本无法确诊。在这种情况下，除非我先验地预知今后发生的事情，不然根本不可能给他们做产前诊断。原因在于基因型表型关联的复杂性。当我无法肯定第一个孩子临床诊断的时候，这对夫妇的脊肌萎缩症筛查结果给我以下几种可能：

1.先证者不是脊肌萎缩症患者；

2.先证者是脊肌萎缩症患者，丈夫是2:0型携带者；

3.先证者是脊肌萎缩症患者，丈夫是1+1D型携带者，也就是携带了一个点突变的等位基因；

4.先证者是脊肌萎缩症患者，其一个SMN1等位基因发生了新发突变（denovo）。

事后来看，如果当时我可以为他们的第二个胎儿进行经典的脊肌萎缩症产前诊断，这个患儿就不会出生。然而，由于存在上述多种可能，在无法确认第一个孩子临床诊断的情况下，我根本不可能为他们提供产前诊断。这就是悖论——看起来我们可以解决问题，可是在现实情况下这并不可能。

问题的关键在于没有对先证者进行诊断。假设当时的医生能够诊断出第一个孩子的疾病，并且进行基因检测，确认患儿SMN1基因纯合缺失，那么上述四种可能就只留下了2和4。无论2还是4，都可以通过一种产前诊断方法进行预防，于是第二个胎儿必然能够在中孕期获得确切诊断。从这个角度来说，医院没有能够诊断出先证者的疾病从而导致了后续处理的困境。当然，医生对于疾病的认识是有限的，脊肌萎缩症这类罕见疾病确实会被很多医生忽视。然而，我还是认医院不应该漏诊这样典型的脊肌萎缩症患者，毕竟我只是根据家长的描述就做出了基本判断，而医院发生已经不止一次。

当然，这篇文章的关键不是指责任何人。医生都是在错误中积累自己的临床经验，但是先证者诊断这一意识非常重要。当我们面对棘手的患者，尤其那些救治无望的婴幼儿，不要只劝家长放弃。我们要考虑到大多数家长都会面临再生育的问题。而先证者诊断不明会给未来埋下巨大隐患。我们应该动用现有的手段去想办法查找病因，或者留下患儿的样本。在产前诊断方面，先证者的临床和遗传学诊断具有无可替代的价值。一旦我们错过，将无法回头。

这对夫妇第三次怀孕，目前正在等待羊水SMN1基因的检测结果。我衷心希望他们可以拥有一个健康的孩子。而如果我们能够从最初就意识到疾病诊断对产前诊断的决定性影像，也许去年那次梦魇般的事情就不会发生

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